Nuestro grupo ha realizado aportes clave en el campo del daño al ADN nuclear, la expresión génica y la muerte celular (Muñoz et al., Cell 2009, Muñoz et al., Cell Reports 2017). Actualmente, utilizando queratinocitos humanos como modelo de estudio, proponemos que el sistema de reparación de ADN por escisión de nucleótidos NER (Nucleotide Excision Repair) controla, además de la reparación del ADN, la degradación de la ARN polimerasa II (RNAPII) (Choudhary et al., NAR 2026). Así, el conocimiento generado por nuestro grupo planeta un modelo de control de la sobrevida celular ante el UV modulado por el sistema NER y los niveles de RNAPII, los cuales determinarán la calidad y cantidad de expresión génica ante el daño al ADN.

Our group has made significant contributions to the understanding of nuclear DNA damage, gene expression, and cell death (Muñoz et al., Cell 2009; Muñoz et al., Cell Reports 2017). Currently, using human keratinocytes as a model, we propose that the Nucleotide Excision Repair (NER) system not only repairs DNA but also induces the degradation of the key enzyme RNA Polymerase II (RNAPII) (Choudhary et al., under revision). We propose a model for the control of cell survival in response to UV that depends on NER activity and RNAPII degradation. Altered RNAPII levels will, in turn, determine the quality and quantity of gene expression following DNA damage and, hence, cell fate.

A diferencia de lo que ocurre con el ADN nuclear, las consecuencias del daño al ADN mitocondrial (ADNmt) son pobremente conocidas. El genoma mitocondrial codifica para factores esenciales de la respiración celular y mutaciones en el ADNmt son frecuentemente encontradas en tejidos transformados, pero no en tejidos sanos. Actualmente estamos desarrollando herramientas moleculares para modificar el genoma mitocondrial, de manera de comprender los efectos del daño al ADNmt por luz UV en cuanto a su expresión y duplicación.

In contrast to the well-established consequences of nuclear DNA damage, the effects of mitochondrial DNA (mtDNA) damage remain poorly understood. The mitochondrial genome encodes essential factors for cellular respiration, and mutations in mtDNA are frequently found in transformed (cancerous) tissues, but not in healthy tissues. We are currently developing molecular tools to modify the mitochondrial genome in order to elucidate the effects of UV light-induced mtDNA damage on its expression and replication.

En relación con las consecuencias del daño al ADN nuclear, actualmente estamos llevando a cabo un screening no sesgado en levaduras (S. cerevisiae) con el fin de identificar nuevos factores involucrados en la degradación de la RNAPII. Destacamos que los factores identificados podrían representar potenciales targets terapéuticos asociados al daño al ADN y la regulación de la expresión génica.

In relation to UV-induced nuclear DNA damage, we are currently developing an unbiased screening in yeast (S. cerevisiae) to identify new factors involved in the degradation of RNAPII. The identification of these factors may provide insights into potential therapeutic targets for diseases associated with DNA damage and transcriptional dysregulation.